咸丰八年5月19日，李续宾、杨岳斌率水陆两军攻陷九江，7月13日，接咸丰谕出办浙江军务，救援福建，12月，作《爱民歌》以训湘军。
咸丰九年11月，拟四路进兵之策，攻取安庆，多隆阿、鲍超攻取桐城，胡林翼攻取舒城，李续宜攻取庐州。
咸丰十年2月，破陈玉成于太湖，由于两江总督何桂清放弃常州而奔上海，导致苏州、常州失陷。
4月，清廷命其马上赶赴江苏，并先行赏加兵部尚书衔，署两江总督。
6月，实授两江总督，以钦差大臣身份督办江南军务，7月，命皖南军务归他督办。
咸丰十一年9月5日，湘军攻陷安庆，9月25日，移住安庆，12月20日，加太子太保衔，奉旨督办四省军务，其巡抚、提镇以下悉归节制。
同月，在安庆创办内军械所，年底，定三路军进军之策：“以围攻金陵属之国荃，而以浙事属左宗棠，苏事属李鸿章，于是东南肃清之局定矣。”
同治元年1月31日，曾国藩奉旨任两江总督协办大学士，曾国荃补授浙江按察使。
2月14日，左宗棠率军由江西入浙江，4月，李鸿章率军抵上海，五月，曾国荃率军进驻雨花台，会同彭玉麟的水师围攻天京。
6月，洪秀全命令各地太平军回援天京，太平军集结二十万人兵力，10月起大战湘军四十多天，未能取胜。
同治三年正月，攻克钟山，合围天京，7月，湘军攻破天京，对无辜平民展开屠杀与抢掠。
当时的南京城被烧毁，平民死伤无数，南京人称曾国藩、曾国荃兄弟为“曾剃头”、“曾屠户”。
同月，朝廷加曾国藩太子太保、一等侯爵，世袭罔替，并赏戴双眼花翎，8月，曾国藩奏准裁撤湘军25000人。
同治四年1月，选汉唐以来各臣奏疏17首，编《鸣原堂论文》，3月，主持修葺种山、尊经两书院。
曾国藩收养八百孤寒子弟，并从自己养廉银中捐款课奖，5月26日，曾国藩率军赴山东剿捻。
6月，主持整理《王船山遗书》完稿，共320卷，交金陵书局出版。
18日，北上剿捻之策：重镇设防，划河圈围，清野查圩，马队追踪，9月，经扬州、清江浦抵徐州，一路调兵布防堵围，沿途又张榜招员。
10月，将金陵制造局迁上海虹口，和李鸿章原设的炮局及购自美国人的铁厂合并，再加容闳购回的百多部机器建成江南制造总局。
12月，核定长江水师永远章程及营制营规，同治五年，奉旨进驻周家口，以钦差大臣的重权身份，督师剿捻。
根据捻军行踪不定、流动作战的特点，采用了“重点防务、坚壁清野和画河圈围”的对策，但最终全部失败。
后来，他在周口西至漯河建立起“沙河百里防线”，希望借此天堑消灭捻军。
同治六年3月，在江南制造总局下设造船所试制船舰，同时拟设译书馆。…
5月，会同李鸿章将江南制造总局由虹口迁高昌庙，征地扩迁，规制大增，六月补授体仁阁大学士。
同治七年4月，奉上谕改授为武英殿大学士，5月31日，至上海视察江南制造成总局，8月奉命调任直隶总督。
9月，江南造船厂试制的第一艘轮船驶至江宁，曾登船试航，取名“恬吉”，12月，抵达北京，拜见慈禧太后与同治皇帝。
同治七年，曾国藩改任直隶总督，奉命前往天津，办理天津教案，考量当时局势，没有与法国开战，“但冀和局之速成，不问情罪之一当否”。
在法国的要求下，商议决定最后处死为首杀人的8人，充军流放25人，并将天津知府张光藻、知县刘杰被革职充军发配到黑龙江，赔偿外国人的损失46万两银，并由崇厚派使团至法国道歉。
这个交涉结果，朝廷人士及民众舆论均甚为不满，省馆所书楹帖被毁，曾国藩深知其中和战利害，自引其咎，得到丁日昌的同情。
曾国藩背负骂名，病情加重，于是召来李鸿章处理案情。
同治九年，两江总督马新贻被平民张汶祥刺杀于后，朝廷命其再任两江总督，前往南京审理该案。
同治十年8月19日，挈李鸿章联衔会奏《拟选子弟出洋学艺折》，9月，视察水陆各营防务、训练情况，11月抵达上海。
同治十一年2月27日，领衔上奏，促请对“派遣留学生一事”尽快落实。
并提出在美国设立“中国留学生事务所”，推荐陈兰彬、容闳为正副委员常驻美国管理。
在上海设立幼童出洋肄业局，荐举刘翰清“总理沪局选送事宜”，此后，时发脚麻之症，舌蹇不能语。
同年二月初四日，午后在南京西花圃散步，突发脚麻，曾纪泽扶掖回书房，端坐三刻逝世，百姓巷哭，绘像祀之。
朝廷闻讯，辍朝三日，追赠太傅，谥号“文正”，祀京师昭忠、贤良祠，各省建立专祠，6月25日，灵柩运抵长沙，7月19日，葬于长沙南门外之金盆岭。
同治十二年12月13日，改葬于善化县湘西平塘伏龙山，与夫人欧阳氏合葬。
同治十三年，建曾国藩墓于长沙市岳麓区坪塘街道伏龙山，也是曾国藩及其夫人欧阳氏的合葬墓。
曾国藩作为近代著名的政治家，对“康乾盛世”后清王朝的**衰落，洞若观火，他说：
“国贫不足患，惟民心涣散，则为患甚大。”对于“士大夫习于忧容苟安”，“昌为一种不白不黑、不痛不痒之风”，“痛恨次骨”。
他认为，“吏治之坏，由于群幕，求吏才以剔幕弊，诚为探源之论”。
基于此，曾国藩提出，“行政之要，首在得人”，危急之时需用德器兼备之人，要倡廉正之风，行礼治之仁政，反对暴政、扰民，对于那些贪赃枉法、渔民肥己的官吏，一定要予以严惩。
至于关系国运民生的财政经济，曾国藩认为，理财之道，全在酌盈剂虚，脚踏实地，洁己奉公，“渐求整顿，不在于求取速效”。
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